amaryl ( glimepirida tabletas ) 1 , 2 and 4 mg , glimepirida 1mg

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DESCRIPCIÓN Amaryl & registro; (Tabletas glimepirida) es un fármaco oral de glucosa en sangre descenso de la familia de las sulfonilureas. La glimepirida es de color blanco a blanco amarillento, cristalino, sin olor a polvo prácticamente inodoro formulado en comprimidos de 1 mg, 2 mg y 4 mg fortalezas para la administración oral. Amaryl Los comprimidos contienen el ingrediente activo glimepirida y los siguientes ingredientes inactivos: lactosa (hidratada), glicolato de almidón de sodio, povidona, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. Además, Amaryl 1 mg comprimidos contienen óxido férrico rojo, Amaryl tabletas de 2 mg contienen óxido férrico amarillo y FD & amp; C Blue # 2 Laca de aluminio, y Amaryl tabletas de 4 mg contienen FD & amp; C Blue # 2 Laca de Aluminio. Químicamente, la glimepirida es identificado como 1 - [[p - [2- (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolina-1-carboxamido) etil] fenil] sulfonil] -3- (trans-4- metilciclohexilo) urea. El número de registro CAS 93479-97-1 es La fórmula estructural es: FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción El principal mecanismo de acción de glimepirida en la reducción de la glucosa en sangre parece ser dependiente de la estimulación de la liberación de insulina a partir de funcionamiento de las células beta del páncreas. Además, los efectos extrapancreáticos también pueden desempeñar un papel en la actividad de las sulfonilureas tales como glimepirida. Esto es apoyado por ambos estudios preclínicos y clínicos que demuestran que la administración de glimepirida puede conducir a un aumento de la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina. Estos resultados son consistentes con los resultados de un largo plazo controlado con placebo, aleatorizado, en el que la terapia de insulina postprandial mejora Amaryl / respuestas de péptido C y el control glucémico general sin producir aumentos clínicamente significativos en ayunas / niveles de péptido C de insulina. Sin embargo, como con otras sulfonilureas, el mecanismo por el cual glimepirida reduce la glucosa en sangre durante la administración a largo plazo no se ha establecido claramente. Amaryl es eficaz como terapia inicial de la droga. En los pacientes en monoterapia con metformina AMARYL o no ha producido un control glucémico adecuado, la combinación de AMARYL y la metformina puede tener un efecto sinérgico, ya que ambos agentes actúan para mejorar la tolerancia a la glucosa por diferentes mecanismos primarios de acción. Este efecto complementario se ha observado con metformina y otras sulfonilureas, en múltiples estudios. farmacodinámica Un leve efecto reductor de la glucosa apareció por primera vez después de dosis orales únicas tan bajo como 0,5-0,6 mg en sujetos sanos. El tiempo requerido para alcanzar el efecto máximo (es decir, nivel mínimo de glucosa en sangre [T min]) era de aproximadamente 2 a 3 horas. En (Tipo 2) diabetes mellitus (NIDDM) pacientes no dependiente de insulina, tanto en ayunas y los niveles de glucosa postprandial 2 horas fueron significativamente menores con glimepirida (1, 2, 4, y 8 mg una vez al día) que con el placebo después de 14 días de por vía oral dosificación. El efecto reductor de la glucosa en todos los grupos de tratamiento activo se mantuvo durante 24 horas. En estudios de rango de dosis más grandes, se encontró que la glucosa en sangre y de HbA1c para responder de una manera dependiente de la dosis en el rango de 1 a 4 mg / día de AMARYL. Algunos pacientes, especialmente aquellos con mayores niveles de glucosa en plasma en ayunas (FPG), pueden beneficiarse de dosis de Amaryl hasta 8 mg una vez al día. No hay diferencia en la respuesta se encontró cuando AMARYL se administró una vez o dos veces al día. En dos estudios de 14 semanas de duración, controlados con placebo en 720 sujetos, la reducción neta media de HbA 1c de Amaryl (glimepirida) tabletas pacientes tratados con 8 mg una vez al día fue del 2,0% en unidades absolutas en comparación con los pacientes tratados con placebo. En un largo plazo, el estudio aleatorizado, controlado con placebo en pacientes diabéticos tipo 2 que no responden al tratamiento dietético, terapia de insulina postprandial mejora de Amaryl / respuestas de péptido C, y el 75% de los pacientes alcanzaron y mantuvieron el control de la glucemia y la HbA1c. Los resultados de eficacia no se vieron afectados por la edad, sexo, peso, o raza. En los ensayos de extensión a largo plazo con pacientes previamente tratados, sin deterioro significativo en ayunas media de glucosa en sangre (FBG) o los niveles de HbA 1c fue visto después de 2 1/2 años de terapia con Amaryl. La terapia de combinación con AMARYL y la insulina (70% NPH / 30% regular) se comparó con placebo / insulina en pacientes con insuficiencia secundaria cuyo peso corporal era & gt; 130% de su peso corporal ideal. Inicialmente, 5-10 unidades de insulina fueron administrados con la comida principal de la noche y se titularon semanal hacia arriba para conseguir valores de glucosa plasmática en ayunas predefinidos. Ambos grupos en este estudio doble ciego lograron reducciones similares en los niveles de glucosa plasmática en ayunas, pero el grupo de terapia Amaryl / insulina utilizan aproximadamente un 38% menos insulina. La terapia Amaryl es eficaz en el control de glucosa en sangre sin cambios perjudiciales en los perfiles de las lipoproteínas del plasma de los pacientes tratados para la diabetes tipo 2. farmacocinética Absorción Después de la administración oral, glimepirida es completamente (100%) absorbe en el tracto gastrointestinal. Los estudios con dosis orales únicas en sujetos normales y con múltiples dosis orales en pacientes con diabetes tipo 2 han demostrado una absorción significativa de glimepirida el plazo de 1 hora después de los niveles de la Administración de Drogas y máximas (C max) a las 2 a 3 horas. Cuando glimepirida se administre con las comidas, la media T max (tiempo para alcanzar C max) se aumentó ligeramente (12%) y la media Cmax y el AUC (área bajo la curva) se redujo ligeramente (8% y 9%, respectivamente) . Distribución Después intravenosa (IV) de dosificación en sujetos normales, el volumen de distribución (Vd) era 8,8 L (113 mL / kg), y el aclaramiento corporal total (CL) fue de 47,8 ml / min. La unión a proteínas era mayor que 99,5%. Metabolismo La glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa ya sea después de una vía intravenosa o dosis oral. Los metabolitos principales son el derivado de ciclohexilo hidroxi metilo (M1) y el derivado de carboxilo (M2). El citocromo P450 2C9 se ha demostrado estar involucrados en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 se metaboliza adicionalmente a M2 por una o varias enzimas citosólicas. M1, pero no M2, tiene aproximadamente 1/3 de la actividad farmacológica en comparación con su matriz en un modelo animal; Sin embargo, si el efecto reductor de la glucosa de la M1 es clínicamente significativa no está claro. Excreción Cuando 14 C-glimepirida se administre por vía oral, aproximadamente el 60% de la radiactividad total se recuperó en la orina en 7 días y M1 (predominante) y M2 representó el 80-90% de los que se recuperó en la orina. Aproximadamente el 40% de la radiactividad total se recuperó en las heces y M1 y M2 (predominante) representaba aproximadamente 70% de los que se recuperó en las heces. No fármaco original se recuperó a partir de orina o heces. Después de la dosificación IV en los pacientes, no se ha observado excreción biliar significativa de glimepirida o su metabolito M1. Parámetros farmacocinéticos Los parámetros farmacocinéticos de glimepirida obtenido a partir de una de dosis única, cruzado, proporcionalidad a la dosis (1, 2, 4 y 8 mg) de estudio en sujetos normales y de una, paralelamente, proporcionalidad a la dosis única o de dosis múltiple (4 y 8 estudio mg) en pacientes con diabetes tipo 2 se resumen a continuación: Estos datos indican que la glimepirida no se acumulan en el suero, y la farmacocinética de glimepirida no fueron diferentes en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. El aclaramiento oral de glimepirida no cambió durante el intervalo de dosis 1-8 mg, lo que indica una farmacocinética lineal. Variabilidad En voluntarios sanos normales, las variabilidades intra-individuales de C máx. AUC, y CL / f para glimepirida fueron 23%, 17% y 15%, respectivamente, y las variabilidades inter-individual fueron 25%, 29% y 24%, respectivamente. Poblaciones especiales geriátrica La comparación de la farmacocinética de glimepirida en pacientes diabéticos tipo 2 ≤ 65 años y los que & gt; 65 años se realizó en un estudio utilizando un régimen de dosificación de 6 mg al día. No hubo diferencias significativas en la farmacocinética glimepirida entre los dos grupos de edad. El AUC en el estado estacionario para los pacientes de mayor edad fue aproximadamente un 13% inferior a la de los pacientes más jóvenes; la holgura ajustada al peso promedio para los pacientes de mayor edad fue aproximadamente 11% mayor que la de los pacientes más jóvenes. Pediátrico La farmacocinética de glimepirida (1 mg) se evaluaron en un estudio de dosis única realizado en 30 pacientes diabéticos tipo 2 (varón = 7; Mujer = 23) entre los 10 y los 17 años. La AUC media (0-último) (338,8 y plusmn; 203,1 ng ∙ h / ml), Cmax (102,4 y plusmn; 47,7 ng / ml) y T 1/2 (3.1 y plusmn; 1.7 horas) fueron comparables a los reportados previamente en adultos (AUC (0-último) 315,2 y plusmn; 95,9 ng ∙ h / ml, C max 103.2 y plusmn; 34,3 ng / ml y T 1/2 5.3 y plusmn; 4,1 horas). Género No hubo diferencias entre varones y mujeres en la farmacocinética de glimepirida, cuando se hizo el ajuste por las diferencias en el peso corporal. Carrera No hay estudios farmacocinéticos para evaluar los efectos de la raza se han realizado, pero en los estudios controlados con placebo de Amaryl (tabletas glimepirida) en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante fue comparable en los blancos (n = 536), los negros (n = 63 ), y los hispanos (n = 63). Insuficiencia renal Una de dosis única, estudio abierto se realizó en 15 pacientes con insuficiencia renal. Amaryl (3 mg) se administró a 3 grupos de pacientes con diferentes niveles de depuración de creatinina (CLcr); (Grupo I, CLcr = 77,7 ml / min, n = 5), (Grupo II, CLcr = 27,7 ml / min, n = 3), y (Grupo III, CLcr = 9,4 ml / min, n = 7). AMARYL se encontró ser bien tolerado en los 3 grupos. Los resultados mostraron que los niveles en suero disminuyeron glimepirida como disminución de la función renal. Sin embargo, M1 y M2 de los niveles séricos (valores medios de AUC) aumentaron 2,3 y 8,6 veces del Grupo I al Grupo III. La aparente vida media terminal (T 1/2) para glimepirida no cambió, mientras que la vida media de M1 y M2 aumentaron a medida que disminuye la función renal. La media de la excreción urinaria de M1 más M2 como porcentaje de la dosis, sin embargo, disminuyó (44,4%, 21,9% y 9,3% para los grupos I a III). Un estudio de titulación de dosis múltiple también se llevó a cabo en 16 pacientes diabéticos tipo 2 con insuficiencia renal utilizando dosis que van de 1-8 mg al día durante 3 meses. Los resultados fueron consistentes con los observados después de dosis únicas. Todos los pacientes con un CLCr menor de 22 ml / min tuvieron un control adecuado de sus niveles de glucosa con un régimen de dosis única de 1 mg al día. Los resultados de este estudio sugieren que una dosis inicial de 1 mg Amaryl se puede administrar a pacientes diabéticos tipo 2 con enfermedad renal, y la dosis se puede ajustar en base a los niveles de ayuno de glucosa en la sangre. Insuficiencia hepática No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. otras poblaciones No hubo diferencias importantes en el metabolismo de glimepirida en sujetos identificados como fenotípicamente diferentes drogas-metabolizadores por su metabolismo de esparteína. La farmacocinética de glimepirida en pacientes con obesidad mórbida fueron similares a los del grupo de peso normal, a excepción de una menor Cmáx y AUC. Sin embargo, dado que los valores de Cmax ni tampoco de las AUC se normalizaron para la superficie corporal, los valores más bajos de Cmax y AUC para los pacientes obesos eran probablemente el resultado de su exceso de peso y no debido a una diferencia en la cinética de glimepirida. Interacciones con la drogas La acción hipoglucemiante de las sulfonilureas puede ser potenciada por ciertos medicamentos, incluidos los medicamentos antiinflamatorios no esteroides y otros fármacos que son altamente unido a proteínas, tales como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, probenecid, cumarinas, inhibidores de la monoamino oxidasa, y beta adrenérgicos. Cuando estos fármacos se administran a un paciente que recibe Amaryl, el paciente debe ser observado de cerca por la hipoglucemia. Cuando estos fármacos se retiran a un paciente que recibe Amaryl, el paciente debe ser observado de cerca por la pérdida de control de la glucemia. Ciertos fármacos tienden a producir hiperglucemia y pueden conducir a la pérdida de control. Estos medicamentos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, e isoniazida. Cuando estos fármacos se administran a un paciente que recibe Amaryl, el paciente debe ser observado de cerca por la pérdida de control. Cuando estos fármacos se retiran a un paciente que recibe Amaryl, el paciente debe ser observado de cerca por la hipoglucemia. La administración concomitante de aspirina (1 g tres veces al día) y Amaryl dio lugar a una disminución del 34% en el AUC media glimepirida y, por tanto, un aumento del 34% en la media CL / f. La Cmax media tuvo una disminución de 4%. La glucemia y las concentraciones séricas de péptido C no se vieron afectados y no se informaron los síntomas de hipoglucemia. Los datos agrupados de los ensayos clínicos no mostraron evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas con la administración concomitante no controlada de la aspirina y otros salicilatos. La administración conjunta de cualquiera de cimetidina (800 mg una vez al día) o ranitidina (150 mg bid) con una única dosis oral de 4 mg de AMARYL no alteró significativamente la absorción y disposición de glimepirida, y no se observaron diferencias en la sintomatología de hipoglucemia. Los datos agrupados de los ensayos clínicos no mostraron evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas con la administración concomitante no controlada de antagonistas del receptor H2. La administración concomitante de propranolol (40 mg tres veces al día) y Amaryl aumentaron significativamente C máx. AUC, y T media de glimepirida en un 23%, 22% y 15%, respectivamente, y disminuyó CL / f por 18%. La recuperación de M1 y M2 de la orina, sin embargo, no cambió. Las respuestas farmacodinámicas a glimepirida fueron casi idénticos en sujetos normales que recibieron propranolol y el placebo. Los datos agrupados de los ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 2 no mostraron evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas con la administración concomitante no controlada de los betabloqueantes. Sin embargo, si se utilizan bloqueadores beta, se debe tener precaución y los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de hipoglucemia. La administración concomitante de AMARYL (tabletas glimepirida) (4 mg una vez al día) no alteró las características farmacocinéticas de los enantiómeros R y S-warfarina después de la administración de una dosis única (25 mg) de la warfarina racémica a sujetos sanos. No se observaron cambios en la proteína plasmática warfarina vinculante. tratamiento AMARYL dio como resultado un ligero, pero estadísticamente significativo, disminución de la respuesta farmacodinámica de la warfarina. Las reducciones en el área media bajo el tiempo de protrombina (TP) y la curva de los valores máximos PT durante el tratamiento Amaryl eran muy pequeñas (3,3% y 9,9%, respectivamente) y es poco probable que sea clínicamente importante. Las respuestas de la glucosa en suero, insulina, péptido C, y glucagón plasma a 2 mg AMARYL no se vieron afectados por la administración conjunta de ramipril (un inhibidor de la ACE) 5 mg una vez al día en sujetos normales. No se informó de los síntomas de hipoglucemia. Los datos agrupados de los ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 2 no mostraron evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas con la administración concomitante de inhibidores de la ECA no controlada. Una posible interacción entre miconazol oral y agentes hipoglucemiantes orales que conducen a la hipoglucemia severa ha sido reportado. Si esta interacción también ocurre con las preparaciones intravenosas, tópicas, o vaginales de miconazol no se conoce. Hay una interacción potencial de la glimepirida con inhibidores (por ejemplo, fluconazol) e inductores (por ejemplo rifampicina) del citocromo P450 2C9. Aunque no se han realizado estudios específicos de interacción, los datos agrupados de los ensayos clínicos no mostraron evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas con la administración concomitante no controlada de los bloqueadores de los canales de calcio, los estrógenos, los fibratos, los AINE, inhibidores de la HMG CoA reductasa, sulfonamidas, o la hormona tiroidea. INDICACIONES Y USO Amaryl es indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para disminuir la glucosa en sangre en pacientes con no dependiente de insulina (tipo 2) la diabetes mellitus (DMNID) cuya hiperglucemia no puede ser controlada con dieta y ejercicio. Amaryl se puede utilizar de forma concomitante con metformina cuando la dieta, el ejercicio y Amaryl o metformina sola no dan lugar a un control glucémico adecuado. AMARYL también está indicado para su uso en combinación con la insulina para disminuir la glucosa en sangre en pacientes cuya hiperglucemia no puede ser controlada con dieta y ejercicio en combinación con un agente hipoglucémico oral. El uso combinado de glimepirida y la insulina puede aumentar el potencial de hipoglucemia. En el inicio del tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina, la dieta y el ejercicio hay que destacar como la principal forma de tratamiento. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales en el paciente diabético obeso. Correcta gestión de la dieta y el ejercicio pueden ser eficaces en el control de la glucosa en la sangre y los síntomas de la hiperglucemia. Además de la actividad física regular, factores de riesgo cardiovascular se deben identificar y tomar medidas correctivas cuando sea posible. Si este programa de tratamiento falla para reducir los síntomas y / o la glucosa en sangre, el uso de una sulfonilurea oral o insulina debe ser considerado. El uso de Amaryl debe ser visto tanto por el médico como el paciente como tratamiento añadido a la dieta y el ejercicio y no como un sustituto de la dieta y el ejercicio o como un mecanismo conveniente para evitar la restricción dietética. Por otra parte, la pérdida de control de glucosa en sangre en la dieta y el ejercicio por sí solo puede ser transitoria, por lo que requiere únicamente la administración a corto plazo de Amaryl. Durante los programas de mantenimiento, Amaryl monoterapia debe interrumpirse si no se consigue la reducción de la glucosa en sangre satisfactoria. Las sentencias deben basarse en evaluaciones clínicas y de laboratorio. fallas secundarias a Amaryl monoterapia pueden ser tratados con la terapia de combinación Amaryl-insulina. Al considerar el uso de AMARYL en pacientes asintomáticos, se debe reconocer que el control de la glucosa en sangre en la diabetes tipo 2 sin duda no se ha establecido para ser eficaz en la prevención de las complicaciones a largo plazo cardiovasculares y neuronales de la diabetes. Sin embargo, el Control de la Diabetes y sus Complicaciones (DCCT) demostraron que el control de HbA 1c y la glucosa se asoció con una disminución en la retinopatía, neuropatía y nefropatía por (DMID) pacientes diabéticos dependientes de insulina. CONTRAINDICACIONES Amaryl está contraindicado en pacientes con Hipersensibilidad conocida a la droga. cetoacidosis diabética, con o sin coma. Esta condición debe ser tratada con insulina. ADVERTENCIAS ADVERTENCIA ESPECIAL DE ALTO RIESGO de mortalidad cardiovascular La administración de fármacos hipoglucemiantes orales se ha informado de que se asocia con aumento de la mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento con dieta sola o con dieta e insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por la University Group Diabetes Program (UGDP), a largo plazo, ensayo clínico prospectivo diseñado para evaluar la eficacia de los medicamentos hipoglucemiantes para prevenir o retrasar las complicaciones vasculares en pacientes con linfoma no-insulino-dependiente diabetes. En el estudio participaron 823 pacientes que fueron asignados al azar a uno de cuatro grupos de tratamiento (Diabetes, 19 supl. 2: 747-830, 1970). UGDP informó que los pacientes tratados durante 5 a 8 años con dieta y una dosis fija de tolbutamida (1,5 gramos por día) tenían una tasa de mortalidad cardiovascular aproximadamente 2-1 / 2 veces mayor que la de los pacientes tratados con la dieta sola. no se observó un aumento significativo en la mortalidad total, pero el uso de tolbutamida se suspendió en base al aumento de la mortalidad cardiovascular, limitando de este modo la oportunidad para el estudio para mostrar un aumento de la mortalidad general. A pesar de la controversia acerca de la interpretación de estos resultados, las conclusiones del estudio UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. El paciente debe ser informado de los posibles riesgos y ventajas de Amaryl (glimepirida) y tabletas de modos alternativos de terapia. Aunque sólo un medicamento en la clase de las sulfonilureas (tolbutamida) se incluyó en este estudio, es prudente desde un punto de vista de la seguridad de tener en cuenta que esta advertencia también se puede aplicar a otros fármacos hipoglucemiantes orales en esta clase, en vista de su estrecha similitud en el modo de la acción y la estructura química. PRECAUCIONES General La hipoglucemia Todos los fármacos de sulfonilurea son capaces de producir hipoglucemia severa. La selección adecuada del paciente, la dosis y las instrucciones son importantes para evitar episodios de hipoglucemia. Los pacientes con insuficiencia renal pueden ser más sensibles al efecto reductor de la glucosa de Amaryl. Una dosis inicial de 1 mg una vez al día, seguido de ajuste de la dosis apropiada se recomienda en estos pacientes. Debilitados o pacientes desnutridos, y los que tienen glándulas suprarrenales, pituitaria, o insuficiencia hepática son particularmente susceptibles a la acción hipoglucemiante de medicamentos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que están tomando el bloqueo de fármacos u otros agentes simpaticolíticos beta-adrenérgicos. La hipoglucemia es más probable que ocurra cuando la ingesta calórica es deficiente, después del ejercicio intenso o prolongado, cuando se ingiere alcohol, o cuando se utiliza más de un fármaco reductor de la glucosa. El uso combinado de glimepirida o metformina con insulina puede aumentar el potencial de hipoglucemia. La pérdida de control de la glucosa en sangre Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen diabético está expuesto a estrés, p. ej. fiebre, trauma, infección o cirugía, puede producirse una pérdida de control. En tales ocasiones, puede ser necesario añadir a la insulina en combinación con AMARYL o incluso utilizar la monoterapia con insulina. La eficacia de cualquier fármaco hipoglucemiante oral, incluyendo AMARYL, en la reducción de la glucosa en sangre a un nivel deseado disminuye en muchos pacientes durante un período de tiempo, que puede ser debido a la progresión de la gravedad de la diabetes o para la respuesta disminuida a la droga. Este fenómeno se conoce como fallo secundario, para distinguirlo de fallo primario en el que el fármaco es eficaz en un paciente cuando se administra primero. En caso de fallo secundario ocurrir con AMARYL o monoterapia con metformina, la terapia combinada con metformina y AMARYL o AMARYL y la insulina puede dar lugar a una respuesta. En caso de fallo secundario ocurrir con la terapia AMARYL / metformina combinada, puede ser necesario iniciar la terapia con insulina. Información para los pacientes Los pacientes deben ser informados de los riesgos potenciales y ventajas de Amaryl y de modos alternativos de terapia. También deben ser informados acerca de la importancia del cumplimiento de las instrucciones dietéticas, de un programa de ejercicio regular, y de las inspecciones periódicas de glucosa en la sangre. Los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo debe explicarse a los pacientes y sus familiares responsables. El potencial de fallo primario y secundario también debe ser explicado. Pruebas de laboratorio La glucemia en ayunas debe controlarse periódicamente para determinar la respuesta terapéutica. La hemoglobina glicosilada también debe controlarse, por lo general cada 3 a 6 meses, para evaluar con mayor precisión el control glucémico a largo plazo. Interacciones con la drogas Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones de la fertilidad Los estudios en ratas a dosis de hasta 5000 ppm en la alimentación completa (aproximadamente 340 veces la dosis máxima recomendada en humanos, basada en la superficie) durante 30 meses no mostró evidencia de carcinogénesis. En ratones, la administración de glimepirida durante 24 meses como resultado un aumento en la formación de adenoma pancreático benigno que fue relacionada con la dosis y se piensa que es el resultado de la estimulación pancreática crónica. La dosis sin efecto para la formación de adenomas en ratones en este estudio fue de 320 ppm en la alimentación completa, o 46-54 mg / kg de peso corporal / día. Esto es aproximadamente 35 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 8 mg una vez al día en base al área de superficie. Glimepirida no fue mutagénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo en los estudios de mutagenicidad (prueba de Ames, mutación de células somáticas, aberración cromosómica, síntesis de ADN no programada, ensayo de micronúcleos de ratón). No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de la glimepirida ratón macho en animales expuestos hasta 2500 mg / kg de peso corporal (& gt; 1.700 veces la dosis máxima recomendada para humanos basada en la superficie). Glimepirida no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra administrados hasta 4000 mg / kg peso corporal (aproximadamente 4.000 veces la dosis máxima recomendada en humanos basada en la superficie). El embarazo Efectos teratogénicos Embarazo categoría C. La glimepirida no produjo efectos teratogénicos en ratas expuestas por vía oral hasta 4000 mg / kg peso corporal (aproximadamente 4.000 veces la dosis máxima recomendada en humanos basada en la superficie) o en conejos expuestos hasta 32 mg / kg peso corporal (aproximadamente 60 veces la dosis máxima recomendada en humanos basada en la superficie). La glimepirida se ha demostrado que se asocia con la muerte fetal intrauterina en ratas cuando se administra en dosis tan bajas como 50 veces la dosis humana basada en la superficie y en conejos cuando se administra en dosis tan bajas como 0,1 veces la dosis humana basada en la superficie. Esta toxicidad fetal, observado sólo en dosis que inducen hipoglucemia materna, se ha observado de manera similar con otras sulfonilureas, y se cree que estar directamente relacionadas con la (hipoglucémico) acción farmacológica de glimepirida. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Sobre la base de los resultados de estudios en animales, Amaryl (glimepirida tabletas) no debe utilizarse durante el embarazo. Debido a la información reciente sugiere que los niveles anormales de glucosa en la sangre durante el embarazo se asocia con una mayor incidencia de anomalías congénitas, muchos expertos recomiendan que la insulina utilizarse durante el embarazo para mantener los niveles de glucosa tan cerca de lo normal como sea posible. Efectos no teratogénicos En algunos estudios en ratas, crías de las madres expuestas a altos niveles de glimepirida durante el embarazo y la lactancia desarrollado deformidades esqueléticas que consisten en manteca, el engrosamiento y la flexión del húmero durante el período postnatal. se observaron concentraciones significativas de glimepirida en el suero y la leche materna de las presas, así como en el suero de los cachorros. Estas deformaciones esqueléticas se determinó que eran el resultado de enfermería de madres expuestas a la glimepirida. hipoglucemia grave prolongada (4 a 10 días) se ha reportado en los neonatos nacidos de madres que estaban recibiendo un medicamento sulfonilurea en el momento de la entrega. Esto ha sido reportado más frecuentemente con el uso de agentes con prolongados vidas medias. Los pacientes que están planeando un embarazo deben consultar a su médico, y se recomienda que cambian a lo largo de la insulina para todo el curso del embarazo y la lactancia. Las madres lactantes En estudios de reproducción de rata, se observaron concentraciones significativas de glimepirida en el suero y la leche materna de las presas, así como en el suero de los cachorros. Aunque no se sabe si Amaryl se excreta en la leche humana, otras sulfonilureas se excretan en la leche humana. Debido a que el potencial de hipoglucemia en los lactantes puede existir, y debido a los efectos sobre los animales lactantes, Amaryl debe interrumpirse en las madres lactantes. Si se interrumpe el Amaryl, y si la dieta y el ejercicio por sí solos no son suficientes para controlar la glucosa en sangre, la terapia con insulina debe ser considerado. (Véase más arriba Embarazo, efectos teratogénicos). uso pediátrico La seguridad y eficacia de Amaryl se evaluaron en un control activo, simple ciego (pacientes solamente), de 24 semanas de ensayo que incluyó a 272 pacientes pediátricos, que van desde 8 a 17 años de edad, con diabetes tipo 2. AMARYL (n = 135) se administró a 1 mg inicialmente, y luego ajustarse hasta 2, 4 o 8 mg (media de la última dosis de 4 mg) hasta que el objetivo terapéutico de la auto-supervisado de glucosa en sangre en ayunas & lt; se logró; 7,0 mmol / l (126 mg / dl & lt). La metformina comparador activo (n = 137) se administró a 500 mg dos veces al día inicialmente y se valoró hasta 1000 mg dos veces al día (media última dosis 1365 mg). uso geriátrico En los estudios clínicos de los Estados Unidos de Amaryl, 608 de 1986 pacientes fueron de 65 y más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no pueden descartarse. La comparación de la farmacocinética de glimepirida en pacientes diabéticos tipo 2 ≤ 65 años (n = 49) y aquellos & gt; 65 años (n = 42) se realizó en un estudio utilizando un régimen de dosificación de 6 mg al día. No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de glimepirida entre los dos grupos de edad (ver Farmacología clínica, poblaciones especiales, geriátrico). La droga se sabe que se excreta principalmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con función renal alterada. Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a padecer disfunción renal, se debe tener cuidado al seleccionar la dosis, y puede ser útil para controlar la función renal. Los pacientes ancianos son especialmente susceptibles a la acción hipoglucemiante de medicamentos hipoglucemiantes. En pacientes ancianos, debilitados o desnutridos, o en pacientes con insuficiencia renal y hepática, la dosis inicial, aumentos de la dosis, y la dosis de mantenimiento debe ser conservadora basada en los niveles de glucosa en sangre antes y después de iniciar el tratamiento para evitar reacciones hipoglucémicas. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que están tomando el bloqueo de fármacos u otros agentes simpaticolíticos beta-adrenérgicos (ver Farmacología clínica, Poblaciones especiales, Insuficiencia Renal; PRECAUCIONES, General, y de dosis y administración, la población de pacientes especiales). REACCIONES ADVERSAS Los pacientes adultos La incidencia de hipoglucemia con Amaryl, tal como se documenta en los valores & lt glucosa en la sangre; 60 mg / dl, osciló entre 0,9-1,7% en dos estudios bien controlados, grandes, de 1 año. (Véase Advertencias y precauciones). Amaryl se ha evaluado la seguridad en 2.013 pacientes en ensayos controlados y los Estados Unidos, y en 1.551 pacientes en ensayos controlados y extranjeros. Más de 1.650 de estos pacientes fueron tratados durante al menos 1 año. Los eventos adversos, distintos de hipoglucemia, consideradas posible o probablemente relacionadas con el fármaco del estudio que se produjeron en los Estados Unidos los ensayos controlados con placebo en más de 1% de los pacientes tratados con Amaryl se muestran a continuación. Eventos adversos que ocurren en ≥1% Amaryl pacientes Las reacciones gastrointestinales Vómitos, dolor gastrointestinal y diarrea han sido reportados, pero la incidencia en los ensayos controlados con placebo fue inferior al 1%. En casos raros, puede haber una elevación de los niveles de enzimas del hígado. En casos aislados, deterioro de la función hepática (por ejemplo, con colestasis e ictericia), así como la hepatitis, que también puede conducir a insuficiencia hepática se han reportado con sulfonilureas, incluyendo Amaryl. Las reacciones dermatológicas reacciones alérgicas de la piel, por ejemplo, prurito, eritema, urticaria y erupciones maculopapulares o morbiliformes, se producen en menos del 1% de los pacientes tratados. Estos pueden ser transitorios y pueden desaparecer a pesar del uso continuado de Amaryl. Si estas reacciones de hipersensibilidad persisten o empeoran, el fármaco debe interrumpirse. La porfiria cutánea tarda, reacciones de fotosensibilidad y vasculitis alérgica se han reportado con sulfonilureas, incluyendo Amaryl. Las reacciones hematológicas Leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica, pancitopenia y se han reportado con sulfonilureas, incluyendo Amaryl. Las reacciones metabólicas reacciones porfiria hepática y reacciones disulfiram se han reportado con sulfonilureas, incluyendo Amaryl. Los casos de hiponatremia se han reportado con glimepirida y otras sulfonilureas todos, con mayor frecuencia en pacientes que están tomando otros medicamentos o que tienen condiciones médicas conocidas por causar hiponatremia o el aumento de liberación de la hormona antidiurética. El síndrome de secreción inadecuada de vasopresina (SIADH) se ha reportado con sulfonilureas, incluyendo Amaryl, y se ha sugerido que ciertas sulfonilureas pueden aumentar el (antidiurética) acción periférica de la ADH y / o aumento de la liberación de la hormona antidiurética. otras reacciones Los cambios en el alojamiento y / o visión borrosa pueden ocurrir con el uso de Amaryl. Esto se cree que es debido a los cambios en la glucosa en sangre, y puede ser más pronunciada cuando se inicia el tratamiento. Esta condición también se observa en los pacientes diabéticos no tratados, y en realidad puede ser reducido por el tratamiento. Los pacientes pediátricos SOBREDOSIS DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN La dosis máxima recomendada es de 8 mg una vez al día. Poblaciones específicas de pacientes CÓMO SUMINISTRADO Bridgewater, NJ 08807 EE. UU. &dupdo;